邱必军 夏强上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科

上海仁济医院肝脏外科儿童肝移植: 邱必军 博士微信号：Doctor-qiu-2013

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对于各种原因引起的儿童（年龄小于16周岁）终末期肝病、肝功能衰竭和遗传代谢性肝病，通过外科手术的办法将一个完整或部分的同种异体肝脏植入患儿的体内以达到恢复患儿正常的肝脏功能或遗传代谢紊乱的办法称为儿童肝移植手术。

儿童肝移植手术介绍

儿童肝移植是与人类临床肝移植并肩诞生的。1963年，Thomas Starzl对一名3岁的胆道闭锁患儿Bennie Solis进行了全世界第一次肝移植的尝试，虽然手术以失败告终，但其毫无疑问地开创了移植外科的新纪元。经过此后近半个世纪的发展，儿童肝移植在手术技巧、麻醉管理、供肝获取与保存、免疫抑制以及术后并发症的处理等方面不断得到改善，已经成为儿童终末期肝病、肝功能衰竭、遗传代谢性肝病及常规治疗手段无效的肝脏恶性肿瘤的最佳治疗手段。

儿童肝移植手术适应症

对于各种原因所致的儿童终末期肝病、肝功能衰竭、遗传代谢性肝病及常规治疗无效的肝脏恶性肿瘤（见下表），肝移植手术是最佳的治疗手段。胆道闭锁是儿童肝移植中最为常见的病种，在欧美、日本、韩国和中国台湾等儿童肝移植发展比较早的国家和地区，儿童肝移植手术中胆道闭锁疾病占比超过50%，在中国大陆地区所完成的儿童肝脏移植手术中，胆道闭锁疾病占比超过80%。对于成功实施葛西(kasai)手术的胆道闭锁患儿，如果在葛西术后退黄效果不理想（术后3个时总胆红素超过100umol/L）需要考虑尽快进行肝移植手术治疗，对于葛西术后退黄效果明确的胆道闭锁患儿如果出现难治性胆管炎、生长发育迟缓，因肝硬化门脉高压症引起的上消化道出血，低蛋白血症、腹水、凝血时间明显延长等肝硬化失代偿的临床表现时也需要考虑进行肝移植手术治疗【3】。

儿童肝移植手术适应症

儿童肝移植手术禁忌症【4】

绝对禁忌症

肝外转移和快速进展的肝细胞肝癌

广义的肝外恶性肿瘤（伴有肺内单发转移病灶的肝母细胞瘤除外）

无法控制的系统性感染

严重的多系统的线粒体病

2-丙基戊酸钠导致的肝功能衰竭

尼曼匹克病C型

对药物治疗无效的重度肺动脉高压

相对禁忌症

伴有血管侵犯的肝细胞肝癌

经过化疗后肿瘤仍然快速进展

经过多学科介入和支持后仍然高度确定的无依从性

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

进行社会心理干预后仍然无法改变的困难状态

儿童肝移植术前检查和评估

儿童肝移植手术前，患儿需要在其所选择的肝脏移植医疗机构内进行系统的术前检查和评估。

受体术前检查和评估内容（以胆道闭锁为例）

实验室检查部分：肝肾功能，血脂，血糖，血常规，凝血系列，动脉血气、血电解质+钙、磷、镁，血型、乙肝两对半、丙肝、艾滋、梅毒抗体，甲胎蛋白，血氨，EBV、CMV-DNA， EBV、CMV- IgG IgM）

肝脏及其血管影像学评估：

1肝脏血管彩超全套（评估肝脏大小形态回声改变,以及肝动脉、肝静脉、门静脉形态

结构管径大小,有无血栓以及血流情况,尤其需要关注门静脉血流方向)

2上腹部CTA: 评估肝脏以及肝脏比邻脏器的形态和结构，肝动脉，门静脉，下腔静脉的形态结构，有无血栓,曲张血管等)

3.重要脏器功能评估

1）心脏彩超：主要用于排除先天性心脏疾病以及肺动脉高压情况，如果出现异常、需要小儿心脏科进一步评估

2）心电图：主要用于评估有无病理性的心律失常

3）肺部CT平扫和气道重建：用于评估有无肺部感染以及胸廓及气道发育异常 动脉血气分析评估肺的氧合功能

受体检查和评估的主要目的是明确肝移植手术的指征并排除肝移植手术的禁忌症，在患儿肝移植手术指征明确并排除手术禁忌症后可将患儿的相关资料登入中国器官共享分配网络系统等待网络分配的尸体供肝进行肝移植手术治疗，活体肝移植是儿童肝移植中最为常用的手术方式，术前需要对活体肝移植供者进行系统的检查评估

供者术前检查和评估内容

一般病史: 年龄要求大于18岁 小60岁 身高 体重 BMI要求小于28 有无糖尿病

高血压、血脂异常 吸烟 酗酒 腹部手术史

2..实验室检查部分：肝肾功能，血脂，血糖，血常规，凝血系列，动脉血气、血电解质+钙、磷、镁，血型、乙肝两对半、丙肝、艾滋、梅毒抗体，甲胎蛋白，血氨，EBV、CMV-DNA， EBV、CMV-IgG IgM，肿瘤标记物AFP、CEA、CA199、CA125，女性需要检查HCG

肝脏及其血管影像学评估：

1)肝脏血管彩超全套（评估肝脏大小形态回声改变,以及肝动脉、肝静脉、门静脉形态

结构管径大小)

2)上腹部CTA: 肝脏脾脏CT值之比用来判断有无脂肪肝、对于肝脏/脾脏CT值之比小于

0.75、需要通过饮食控制、运动来纠正脂肪肝，评估肝脏以及肝脏比邻脏器的形态和结

构，肝动脉，门静脉，肝静脉、形态结构、有无不适合移植物获取的血管变异

3) MRCP:用于评估胆道的形态和结构、对于婴幼儿活体肝移植手术一般需要切取供者左外

侧叶肝脏作为移植物、一般不通过术中胆道造影来离断胆管、但对于不能准确判断胆道

走向的情况时还是需要进行术中胆道造影的

3.重要脏器功能评估

1）心脏彩超：主要用于排除潜在心脏疾病，如果出现异常、需要心脏科进一步评估

2）心电图：主要用于评估有无病理性的心律失常

3）肺部CT：用于评估有无肺部感染、肿瘤以及胸廓结构异常 动脉血气分析评估肺的氧合功能

完成供者配型检查后进行系统性的评估，如果符合活体肝移植供体要求，选择恰当的时机进行活体肝移植手术治疗。需要强调的是如果供者术前乙肝核心抗体阳性，受体术后感染乙肝的风险显著提高，在预防性使用核苷类药物后显著降低了这部分患儿乙肝感染的发生率【5】。

儿童肝移植手术疫苗接种规划

部分需要进行肝移植手术治疗的患儿，术前缺乏系统的疫苗接种，而肝移植手术后因为免疫抑制剂的使用导致部分减毒活疫苗无法在术后进行接种。因此，需要根据患儿术前疫苗接种的具体情况来完善疫苗接种规划，患儿肝移植术前需要常规接种疫苗包括：水痘、麻疹、肺炎球菌、甲肝、乙肝【3】。

减毒活疫苗在肝移植术后通常禁止接种

水痘疫苗不推荐在接受长期免疫抑制治疗的患儿中接种

一些生物合成的疫苗对于肝移植儿童来说是安全的 对于低免疫抑制状态接种也能产生较好的免疫应答

患儿及照顾患儿的家长需要每年接种流感疫苗

术前免疫一种应该在手术前两周结束

儿童肝移植术后免疫抑制剂的使用

无论是儿童尸体肝脏移植还是活体肝脏移植，手术后都应常规运用有效的免疫抑制剂，使用免疫抑制剂是预防急慢性排斥反应、保证移植物长期存活的关键因素。环孢素A（Cyclosporine A）和他克莫司（Tacrolimus）均为钙调磷酸酶抑制剂(CNI)类药物，自问世以来就被广泛应用于儿童肝移植中，两者作用机制相似，通过抑制相关多细胞因子的产生和表达来抑制T淋巴细胞的活化，显著降低了急、慢性排斥反应的发生率，从而显著提高了移植物和患儿的长期存活率。他克莫司和环孢素A是儿童肝移植术后免疫抑制剂的一线用药，术后需要定期监测免疫抑制剂的血药浓度，并根据患儿血药浓度的高低和肝功能状态及全身情况来调整免疫抑制剂的剂量。大部分儿童肝移植中心都将他克莫司作为肝移植术后免疫抑制方案中的基础用药，其免疫抑制效能和其血药浓度密切相关，他克莫司主要通过肝细胞色素P4503A5 （CYP3A5）酶系统进行代谢和生物转化，而CYP3A5酶系统的基因型和他克莫司的代谢密切相关，并根据供受体CYP3A5酶系统基因型组合分为快代谢和慢代谢两种类型，对于快代谢的基因型组合的患儿在移植术后早期他克莫司血药浓度很难达到目标治疗浓度，常需要使用环孢素A进行抗排异治疗【6-7】。

儿童肝移植术后在以他克莫司或环孢素A为基础的免疫抑制方案中，术后早期为了预防急性排斥反应的发生，常需要联合糖皮质激素、骁悉（吗替麦考酚酯胶囊）及西罗莫司二联或三联抗排异治疗，大部分儿童移植中心建议移植术后6个月内停用糖皮质激素的使用，很多肝移植术后超过2年的儿童在使用他克莫司（血药浓度6ng/ml）或环孢素（血药浓度100ng/ml）单药即可维持正常的移植物功能（由采血化验肝功能决定）。对于一些伴有肾功能损害和基础肾脏疾病的儿童肝移植患者，由于CNI类药物的肾毒性，肝移植术后为了预防肾功能的进一步损害和恶化需要逐渐减少CNI类药物的剂量，达到CNI类药物的最低化使用。儿童肝移植术后超过5年，如果没有慢性排斥反应病史、肝功能检测正常、以及肝脏活检组织提示门管区最低程度或没有炎症反应的表现和小于三级的纤维化，需要考虑免疫抑制剂的最低化（定义为每天服用一次CNI类药物）。日本、韩国及欧美的一些移植中心也报道了一小部分患儿在肝移植术后完全撤除了免疫抑制剂，达到了功能性免疫耐受的状态【3】。

儿童肝移植术后并发症

儿童肝移植术后的并发症有：原发性肝脏无功能、肝动脉血栓或门静脉血栓形成、脓毒血症和多器官功能衰竭（10% span=""）是儿童肝移植术后1周移植物功能丢失的主要原因，其它一些并发症包括急性肾损伤、急性排斥反应、慢性排斥反应、胆瘘或胆道狭窄、感染（尤其是巨细胞和EB病毒感染），移植术后淋巴细胞异常增生综合症（PTLD），高血压、糖尿病、高脂血症、慢性肾功能损害、恶性肿瘤等。并发症的及时发现和诊断并进行有效的干预和治疗可以改善患儿的预后，在儿童活体肝移植手术中及婴幼儿（小于3岁）活体肝移植术后早期采用彩色多普勒超声评估肝动脉血流动力学在预测早期肝动脉血栓形成的并发症中具有重要的作用。对于婴幼儿肝移植手术，由于受体移植手术前EB病毒血清学常为阴性，而供体EB病毒血清学常为阳性，肝移植手术后随着免疫抑制剂的使用，常会引起EB病毒感染，EB病毒长期慢性感染可导致移植术后淋巴细胞异常增生综合症（PTLD），患儿出现不明原因的发热、贫血、腹痛、浅表淋巴结肿大等症状，进行腹部B超或增强CT检查可见肿大的淋巴结或PET-CT检查可见代谢异常活跃的病灶对于诊断PTLD具有重要的价值，确诊需要通过对病灶活检进行病理诊断，一旦高度怀疑或确诊为PTLD时需要使用抗EB病毒药物、降低免疫抑制剂甚至停用免疫抑制剂，经过上述治疗后病灶仍然无法控制或继续进展时需要考虑采取美罗华治疗，必要时也会采取手术切除的办法给予治疗【8-10】。

儿童肝移植术后的长期预后

儿童肝移植手术伴随着人类肝移植手术发展的历史，从1963年Thomas Starzl对一名3岁的胆道闭锁患儿Bennie Solis进行了全世界第一次肝移植的尝试，到１９８８年由巴西Ｒａｉａ医生报道的儿童活体肝移植手术至今历经几十年的发展，国内外一些移植中心的儿童肝移植手术技术已十分成熟，随着围手术期管理水平的不断提高，术后长期有效跟踪随访机制的建立，大部分肝移植术后患儿都达到了长期生存的状态【1，11】。

儿童肝移植手术显著改变了终末期肝病、肝功能衰竭及代谢性疾病患儿的预后。有研究表明影响儿童肝移植术后生存的主要因素有受者原发性疾病、受者术前体重和营养状态、儿童终末期肝病（ＰＥＬＤ）评分、受者术前ＩＣＵ监护和需机械通气的情况、供受者ＡＢＯ血型匹配情况等。国内外一些先进的儿童肝移植中心，肝移植术后一年存活率超过90%，15到20年的存活率达到75%，这些长期存活的儿童肝移植术后患者生活质量良好【3】。

1.夏强:小儿肝移植的现状与展望 肝胆外科杂志2011年10月第19卷第5期

2.沈丛欢，夏强 小儿活体部分肝移植现状 肝胆外科杂志2014年4月第22卷第2期

3. Kelly DA, Bucuvalas JC,et al; American Association for the Study of Liver Diseases; American Society of Transplantation:Long-term medical management of the pediatric patient after liver transplantation: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation.Liver Transpl. 2013 Aug;19(8):798-825

4. Robert H. Squires,1 Vicky Ng, Evaluation of the Pediatric Patient for Liver Transplantation: 2014 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,American Society of Transplantation and the North American Society for Pediatric Gastroenterology,Hepatology and Nutrition HEPATOLOGY, Vol. 60, No. 1, 2014

5. Xi ZF, Xia Q, et al. De novo hepatitis B virus infection from anti-HBc-positive donors in pediatric living donor liver transplantation.J Dig Dis. 2013 Aug;14(8):439-45.

6.汤晓寅 夏强 张建军等人:小儿活体肝移植后免疫抑制剂的应用体会 中华器官移植杂志2012年33卷第5期

7. Xue F, Xia Q et al:CYP3A5 genotypes affect tacrolimus pharmacokinetics and infectious complications in Chinese pediatric liver transplant patients.Pediatr Transplant. 2014 Mar;18(2):166-76.

8. Gu L, Fang H, et al: Impact of hepatic arterial hemodynamics in predicting early hepatic arterial thrombosis in pediatric recipients younger than three yr after living donor liver transplantation.Pediatr Transplant. 2015 May;19(3):273-8.

9.Gu LH, Fang H,et al: Prediction of early hepatic artery thrombosis by intraoperative color Doppler ultrasound in pediatric segmental liver transplantation.Clin Transplant. 2012 Jul-Aug;26(4):571-6.

10.沈丛欢 夏强 陈小松 邱必军等人:婴幼儿肝移植后淋巴组织增生性疾病的诊断及治疗3例报道 中华器官移植杂志 2014年35卷第6期

11.华相伟，夏 强，张建军，李齐根 不同时期婴幼儿胆道闭锁活体肝移植的预后情况：单中心101例经验分析 临床肝胆病杂志 ２０１４年１月第３０卷第１期