越来越多的高龄女性加入了备孕、助孕的行列。然而她们的卵母细胞数量与质量均显著下降，胚胎染色体异常，反复妊娠丢失。

1、什么是反复妊娠丢失（PRL）？

在国内，2016年中华医学会妇产科学分会发布的《复发性流产诊治的专家共识》将RPL定义为3次或3次以上的胎儿丢失

近年来，随着生育年龄的延迟，RPL的发病率逐年增高，大多数学者认为，对连续发生2次或以上的妊娠丢失应予重视。反复妊娠丢失定义中，关于次数和是否是连续性仍存在很大争议。

2、高龄患者是反复妊娠丢失的常见人群

其中，胚胎染色体异常所致的流产占50%～70%，是引起RPL的最常见因素。高龄患者，卵巢功能减退，卵母细胞质量及数目的下降无法逆转，染色体不分离导致胚胎非整倍体率明显增高，是PRL的常见人群

随着年龄的增加，流产率显著提高，临床上确认的各年龄组流产率分别为：20-30岁(9%-17%)、35岁(20%)、40岁(40%)以及45岁(80%)。2020年一项研究纳入了15项观察性研究，共3,082例患者。

结果显示，反复妊娠丢失女性中高龄者占比更高；而高龄者中，PRL发生率显著增加。目前国际上以抗苗勒管激素(AMH)＜1.0ng/ml和窦状卵泡计数(AFC)≤7界定DOR诊断，其PRL的风险分别较卵巢功能正常者升高2.77倍。

3、高龄患者的应对措施

（1）抗氧化剂的使用：

辅酶Q10，维生素E的长期使用，理论上可减少卵巢氧化应激损伤，从一定程度上降低流产率及PRL率，但尚需高质量循证医学证实。

（2）生长激素(GH)的使用：

大多数研究发现，在卵巢刺激时联用生长激素，一定程度提高高龄女性颗粒细胞上FSHR/LHR及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的表达，改善卵母细胞内线粒体的功能，降低胚胎整倍体率，降低流产率。持续6周的小剂量（2-8IU/天）长程预处理方案，与颗粒细胞/线粒体增殖启动同步，更符合卵子发育的生理特点，有助于发挥作用。

2018年一项纳入3,500余个周期的回顾性研究显示，与对照组相比，高龄女性使用GH组的流产率显著减低。2019年一项基于波塞冬分组的回顾性分析显示，GH长程预处理方案能够提升高龄DOR患者近3倍的活产率，该研究认为获益主要源于GH改善胚胎质量带来的流产率下降。

（3）促排卵前的预处理：

高龄DOR患者，卵泡期较短，拮抗剂方案促排卵时卵泡往往大小不一，造成获卵数减少。提高卵泡同步性的预处理至关重要。自黄体期每天给予小剂量雌激素，可有效降低周期取消率。

（4）促排卵方案的选择：

在常规卵巢刺激方案中，针对高龄DOR的患者，通常会提高Gn启动剂量，以期增加获卵数。但目前研究显示，超过300IU/天的Gn剂量并不能改善高龄DOR患者的妊娠结局，相反大剂量药物刺激造成非生理状态的内分泌环境，进一步打破卵巢氧化应激平衡，以“竭泽而渔”的方式募集卵子，导致卵母细胞减数分裂、发育潜能和表观遗传修饰异常，核胞浆成熟度不同步，胚胎非整倍体率升高，流产率增加。

而温和、接近生理方式的微刺激或自然周期方案，减少了卵泡发育过程中的外源性干扰，减轻了卵巢负担。获卵虽少，却具有可重复周期、多次获卵的优势，每移植周期临床妊娠率、流产率与常规促排卵方案相似，并且减轻了患者的经济负担，不失为一良策。

在临床治疗过程中，仔细分析流产的原因，对症处理，不能仅一次流产史，就当成PRL一样所有因素筛查，出现过度诊断和治疗，增加的患者的经济后思想负担。